导语:只有研发出疗效、安全性俱佳的国产药,《我不是药神》的悲剧场景才不会再次上演。

  安得神药千千万,大庇天下“阳人”俱欢颜?

  2023年1月8日,因报价高,辉瑞的Paxlovid未能通过谈判纳入国家医保目录,Paxlovid的医保将临时性支付到2023年3月31日。

  这意味着,今年愚人节以后,Paxlovid只能自费。

  与之相映衬的是,Paxlovid一盒难求,其地下交易,已超过1.5万元一盒。

  巨大价差的背后,是Paxlovid产能严重不足。由于药物设计复杂,Paxlovid生产涉及10多个国家的20多个不同地点。尽管辉瑞已扩大产能,但Paxlovid的短期产量应对眼下的需求,仍是杯水车薪。

  目前国内获批上市的新冠口服“特效药”(实际并非特效药,而是新冠病毒抑制剂)共三款,除了辉瑞的Paxlovid,还有默沙东的Molnupiravir和真实生物的阿兹夫定片。

  Paxlovid不同意降价,Molnupiravir尚未申请医保,更不可能降价。只有国产的阿兹夫定片,价格相对低廉,但其有效性和安全性有待进一步验证。

  有变异株XBB和未来重复感染的可能性在前,在2023年内,开发出药效好、副作用少的国产新冠口服药,是国内医药界的当务之急。

  那么,国产新冠特效药进展如何?

  阿兹夫定片:需进一步验证

  医药研发有个 “双十定律”,即一款新药从研发到上市需要十年、耗费十亿美元。

  2020年2月,用于治疗HIV的阿兹夫定片,被发现可以抗新冠病毒。于是,同年4月国家药监局批准了阿兹夫定片开展Ⅲ期抗新冠病毒临床试验申请。

  2022年7月,阿兹夫定片获国家药监局附条件批准,用于治疗新冠肺炎。目前270元/瓶,一瓶为一个疗程。

  比照“双十定律”,一切都太快了。

  附条件批准上市,是指现有临床研究资料,尚未满足常规上市注册的全部要求,但已有临床试验显示疗效。由于临床急需(一般针对尚无有效治疗手段、危及生命的疾病),因而该药能够获得药监局批准上市。

  附带的条件,往往就是需要继续开展临床试验研究,以验证药品评审所关心的药效和副作用。

  值得关注的是,目前有诸多医药专业人士对阿兹夫定的有效性、毒副作用提出了疑问。

  1月6日,诺辉健康(6606.HK)认证的公众号“诺辉”发文指出,阿兹夫定未发表经过同行评审的三期临床试验数据,其有效性还需要进一步确认。

  此外,已披露文件显示阿兹夫定存在遗传毒性风险、生殖毒性风险,还需要补充致癌性试验。

  国产新冠“特效药”的生死竞速

  来源:诺辉

  还有一些观点认为,阿兹夫定巴西试验的招募人数偏少、主要终点均未达到。

  国产新冠“特效药”的生死竞速

  《分析阿兹夫定的临床试验数据:一个打死不怨的伪新冠特效药》,来源:一个生物狗的科普小园

  早在2022年6月,国家药监局药品审评中心公布了阿兹夫定片用于HIV治疗的技术审评报告,结论之前的一段文字,意味深长。

  与会8位专家中,3位专家明确基于目前数据同意附条件批准本品上市,3位专家认为目前临床数据说明本品具有较好的安全有效性,2位专家认为II期临床研究结果提示本品在HIV初治患者中有效。

  专家组提出,目前数据样本量小,大规模应用安全性不确定,建议在Ⅲ期研究中要重点关注安全性。

  此外,阿兹夫定片的最佳口服时间、疗程周期,也值得关注。

  阿兹夫定片和Molnupiravir的靶点都是RdRP,原理都是作用于新冠病毒聚合酶 (RdRP),在新冠病毒的RNA合成过程中嵌入部分“假”片段,从而抑制新冠病毒复制。

  Molnupiravir、Paxlovid的最佳使用时间,均是症状出现后的5天内,并要求连续服用5天。然而,阿兹夫定片的使用说明中,却没有“须在症状出现后5天内服用”的限制要求,其疗程也长达14天。

  目前国内已经出现了大量的新冠患者,组织几千人的临床试验想来并不难,希望阿兹夫定片的有效性,能够得到更加严谨的试验和数据佐证。

  其实,早在阿兹夫定片获批前,国内最被寄予厚望的,是君实生物(行情688180,诊股)(600180.SH)的VV116。

  VV116:全村的希望?

  2022年12月29日,国际知名医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了一篇关于中国产新冠药物的3期随机对照临床试验的文章。

  该药物即VV116,由君实生物与中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所等机构共同研发。

  试验结果表明,对于有高危因素的轻中度新冠成人患者,在至持续临床康复时间方面,国产新冠药物VV116是4天,非劣于Paxlovid的5天,两者的药物风险比为1.17,且VV116的不良事件更少。

  VV116一直以来都被寄予厚望。因为VV116的化合物骨架核心是瑞德西韦,而瑞德西韦已经被证实其有效性。

  瑞德西韦由美国吉利德公司研发,早在2020年5月和2020年10月,日本、美国先后批准了瑞德西韦用于治疗新冠肺炎,是日本、美国首个获批的新冠药物。

  最初始的瑞德西韦化合物,无法通过口服使用(化合物特性,无法通过消化系统吸收达成治疗效果),因而只能静脉注射使用,这就大大限制了瑞德西韦的应用。

  基于此,君实生物针对瑞德西韦进行研发,通过骨架修饰、跃迁,辅以有效的递送系统(可简单理解为合理包装),使其可以实现口服利用。

  在医药研发领域,这种行为并非窃取,实属正常。许多化合物的二次开发,其药效远优于初代化合物,并且由于分子骨架的跃迁,还绕开了原有化合物的专利限制。

  从理论意义上讲,VV116有较大概率在有效性和副作用方面,优于瑞德西韦注射剂。

  那么瑞德西韦的有效性如何?

  2022年4月25日,FDA紧急授权瑞德西韦治疗范围扩大至满28天且体重达3.5千克的婴儿。

  这一药物此前只适用于12岁以上人群。截至目前,即便是Paxlovid也只能用于12岁以上,这侧面说明了瑞德西韦的有效性和安全性。

  瑞德西韦在发达国家的售价高达2340美元(一个疗程,共6瓶),约人民币1.6万元,而据《Science》报道,瑞德西韦每日用量的成本不足1美元,整个疗程的成本不足5美元。

  目前,瑞德西韦针剂并未在国内获批。有趣的是,吉列德公司在看到同行纷纷开发瑞德西韦口服剂型,自己也开始下场研究口服版。

  基于此,VV116一度成了“全村的希望”。

  然而,VV116尚未获批是有原因的。问题就出在了《新英格兰医学杂志》所刊载的这次3期临床试验。

  许多业内人士对VV116的这次3期临床试验,提出了质疑。核心问题在于试验设计不严谨、未开展双盲,以及无法验证降低重症率、死亡率这一核心指标。

  国产新冠“特效药”的生死竞速

  《新冠口服药VV116登上NEJM的背后》,来源:药智网

  针对质疑,VV116再启征程。

  1月2日,君实生物公告称正全力推进入组。

  1月5日,上海瑞金医院开启了抗新冠病毒药物的临床研究。感染5天之内、尚未进展为重症的患者,由医生评估后申请参加,可免费获得抗新冠病毒药物VV116或Paxlovid。

  此外,VV116的开发者徐华强教授,在上个月感染新冠肺炎后,服用了自己开发的VV116后,症状出现明显减轻。

  RAY1216、先诺欣:3CL靶点路线的突围

  从技术路线上,全球的新冠药物可分为两大流派,即RdRP靶点和3CL靶点,分别针对新冠病毒复制过程中的两种酶。

  打个比方,把人体与新冠病毒的对抗看做一场战争,RdRP靶点类药物可以理解成是给敌军水源下毒,而3CL靶点类药物就好比“抄粮道”。

  前文提及的阿兹夫定、VV116都是RdRP靶点,而本章所讲的RAY1216、先诺欣,以及前文提及的Paxlovid都是3CL靶点。

  绝大部分普通人都对RAY1216较为陌生,但二级市场投资者对众生药业(行情002317,诊股)(002317.SZ)却是耳熟能详,而RAY1216正是众生药业开发的新冠口服药。

  RAY1216在2022年的5月15日获批临床,在今年的1月2日完成三期临床研究的全部病例入组,共计1360例。

  股价也与该进展同步表现。众生药业在2021年11月8日的盘中最低价为7.88元,至2022年11月22日,盘中最高价为41.3元,上涨424%。

  除了RAY1216,3CL靶点阵营值得关注的新药,还有另一员“猛将”――先诺欣。

  今年1月6日,江苏省药监局下场吹风,预计先声药业(2096.HK)的新冠候选口服药――先诺欣(SIM0417),最快于2023年2月获批。

  先诺欣由先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发,也是3CL靶点。2022年3月28日,先诺欣获得临床批件,于2022年12月18日完成三期临床研究全部1208例患者入组。

  RAY1216和先诺欣在获取临床批件(IND)之后的进程都非常快,实际都免去了二期临床试验,直接进入了三期临床。

  但截至目前,RAY1216和先诺欣都没有公布关于有效性的临床试验数据。

  从时间上推断,入组完成并追踪两个月,两者的三期临床试验预计于今年3月份结束。在达成临床试验主要终点的前提下,RAY1216和先诺欣有望在今年的3月至4月份获批。

  值得一提的是,由于是3CL靶点,与Paxlovid相同,先诺欣需要与利托那韦联用,是一款组合包装药物。而RAY1216由于相同剂量下的人体药物浓度更高,可以开发单片服用,即不与利托那韦联用。

  普克鲁胺:真实反转亦或资本盛宴?

  国内新冠药开发史里,开拓药业(09939.HK)的普克鲁胺以其曲折的历程,成为一个无法绕开的话题。

  普克鲁胺是一款ACE2 (血管紧张素转换酶2)和TMPRSS2(跨膜蛋白酶丝氨酸2)降解剂,属于雄性激素受体拮抗剂类药物。

  此前普克鲁胺拟用于前列腺癌治疗,新冠爆发后,被发掘用于治疗轻中症及重症新冠肺炎患者。

  2021年,普克鲁胺在巴西的研究试验显示:

  预防轻症转为重症的住院保护率分别为92%和90%,ICU或死亡保护率均为100%。用药7天后病毒阳性转阴率为82%(安慰剂组为31%)。重症新冠患者死亡风险降低了78%,入组至康复出院中位时间缩短了5天。

  数据优异,业内却有不同声音。《新英格兰医学杂志》、《The Lancet》等知名期刊拒绝普克鲁胺临床数据的投稿,原因在于其作用机制一直未明确,且未能给出合理的解释。

  好到难以置信的数据,也有好到难以置信的股价。2021年开拓药业港股市值一路飞涨。

  2020年11月4日,开拓药业盘中最低价7.2港元,到2021年9月1日,开拓药业盘中创下89港元的最高价,10个月内股价上涨1136%。

  到了2021年12月,开拓药业公布三期临床试验的中期数据,结果数据显示不佳,未达到统计学意义。这被市场解读为失败,开拓药业当天股价跌超70%。

  四个月后,开拓药业卷土重来。2022年4月6日,开拓药业公布普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者三期临床试验数据,并宣布临床试验成功。

  2022年4月4日,开拓药业股价暴涨36.79%,4月6日最高暴涨229.04%,至收盘涨幅回落至106.37%,随后一路下跌至今。

  即便再次发布新的临床试验数据,围绕普克鲁胺的诸多问号依然存在,主要集中在作用机理。

  疫情至今,有科研人员发现,成年女性重症率显著低于男性;癌症患者的重症率更高,而正在接受雄激素剥夺治疗(ADT)的患者重症率有所下降。

  然而这款药物并没有进行体外抗新冠病毒的机理研究。普克鲁胺被宣称为全球的唯一一款新冠轻、中、重症口服药,业内人士对此却疑问重重。

  新冠肺炎早期(轻中症)为病毒快速复制期,需要快速抑制病毒复制。在中后期(重症阶段),免疫系统“杀红了眼”,无论敌我,统统灭杀而引起损害,这一情况需要药物对此做出调节。

  这两个阶段,普克鲁胺能一药多用且疗效显著,让《Science》直呼“难以置信”。

  此外,普克鲁胺是雄性激素受体拮抗剂类药物,会降低雄性激素水平。理论上,有可能产生阳痿、性欲减退等副作用,这将使得普克鲁胺难以获得大规模应用。

  截至目前,我们只能认为,普克鲁胺的反转,是否真实存疑;但11倍回报的“资本盛宴”却显而易见。

  三个梯队

  总结来说,RdRP靶点、3CL靶点是新冠口服药的两大核心路线。目前还无法证实哪个靶点更优。

  国内而言,RdRP靶点先行,其中阿兹夫定片已获批,VV116也有望于今年上半年获批上市。3CL靶点快速突围, RAY1216和先诺欣,在去年获取临床批件后,最快有望于今年上半年获批上市。

  从疗效、安全性看,VV116最值得期待,属第一梯队。RAY1216和先诺欣,疗效、安全性未知,暂列第二梯队。阿兹夫定片位列第三梯队,普克鲁胺只能暂列第四梯队。

  残酷的现实告诉我们,在工业产品领域,只要中国突破某项技术封锁,外企巨头往往就会大幅降价。

  而在医药领域,只有研发出疗效、安全性俱佳的国产药,《我不是药神》的悲剧场景才不会再次上演。